中試放大的方法(如何做好中試放大,對小試研究的指導)
1.如何做好中試放大,對小試研究的指導
如何做好中試放大， 對小試研究的指導 中試放大
1、中試—小型生產模擬試驗藥品生產申報的一個重要的 基礎內容
2、進行中試的條件
3、中試要實現的目標
4、中試的研究內容
5、新技術/設備的應用給中試放大賦予新的內涵 如何做好中試放大，應注意哪些問題，避免那些問 題
總結
1、中試——小型生產模擬試驗 ?是從小試過渡到工業(yè)生產必不可少的重要環(huán)節(jié)； ?是在模型化的生產設備上（設備的設計要求和操作原 理與生產設備相同）基本完成由小試工藝向生產操作 規(guī)程（草案）的過渡； ?確保按操作規(guī)程（草案）能始終如一地生產出預定質 量標準的產品/中間體。
2、進行中試的條件 ?產品的合成路線已確定； ?小試的工藝考察已完成： ?各部反應的工藝過程及工藝參數已確定（如加料方式、反應時間、反應溫度、壓力、終點控制，提取、分離、結晶、過濾、干燥等）； ?對成品的精制、結晶、分離、干燥的方法及要求已確 定（晶型、殘溶）； ?小試的3~5批穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝可行、穩(wěn)定； ?必要的材質腐蝕性試驗已經完成； ?已建立原料、中間體和產品的質量控制方法/質量標準。 成熟的小試是進行中試/生產的最主要的基礎
3、中試要實現的目標
目的
1、考查小試工藝的工業(yè)化生產的可能性，核對、校正和 補充實驗室數據，并優(yōu)化工藝條件；
2、制定生產工藝規(guī)程；為車間設計、施工安裝、中間質 控以及生產管理提供必要的數據和資料。 〇物料和能量衡算，計算產品質量、經濟效益、勞動強 度等
3、解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現的問題；
4、為臨床前的藥學和藥理毒理學研究以及臨床試驗提供 一定數量的藥品。
指導原則（第二稿）對化學原料藥的中試放大提出了八 項主要任務
1、考核實驗室提供的工藝路線在工藝設備、條件、原材料等 方面在中試放大時是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生 產；
2、確定所用起始原料、試劑或有機溶媒的規(guī)格或標準
3、驗證小試工藝是否成熟合理，主要經濟指標是否接近生產 要求；
4、進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應和單元操作均 應取得基本穩(wěn)定的數據；
5、根據中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質量標準、分析方法；
6、根據原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術經濟指標 核算；
7、提出“三廢”的處理方案；
8、提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。 一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應與工業(yè)化生 產時一致。
2.中試放大階段名詞解釋
中試放大是在實驗室小規(guī)模生產工藝路線打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產的條件下所進行的工藝研究，以驗證放大生產后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產時工藝的一致性。 中試放大的目的是驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業(yè)化生產設備結構、材質、安裝和車間布置等，為正式生產提供數據，以及物質量和消耗等。
當化學制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經論證確定后，一般都需要經過一個比小型試驗規(guī)模放大50~100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現的問題。
新藥開發(fā)中也需要一定數量的樣品，以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2~10kg數量。
中試放大是藥品研發(fā)到生產的必由之路，也是降低產業(yè)化實施風險的有效措施。文獻報道的藥物的合成工藝多為實驗室工藝，為科研人員的進行科學研究所采用的工藝。在藥物的研發(fā)初期申報單位所采用的合成工藝多在文獻工藝的基礎上進行研究，但該工藝在產業(yè)化生產時仍需進行很多改進。中試放大是聯結二者的橋梁，可為產業(yè)化生產積累必要的經驗和試驗數據，具有重要意義。
3.原料藥中試和放大
小試是基礎，中試是過程，而大生產是目的！
小試階段掌握工藝的基本參數，在此基礎上撰寫中試方案，進行中試放大試驗，而中試結束后，會根據工藝放大后的現象和結果，對小試已有的工藝進行完善和補充，形成用于產品生產用的操作規(guī)程，該規(guī)程經連續(xù)三批以上的工藝驗證后，即可以作為大生產的工藝基礎，也就是說，各階段工藝是一脈相承的，這是三者間的聯系
區(qū)別主要在于，各階段制備的規(guī)模不一樣，造成所用的儀器設備不同，同時伴隨工藝的放大效應，需要根據具體情況，調整工藝，所以各階段的工藝又不盡相同
4.原料藥中試和放大
小試是基礎，中試是過程，而大生產是目的！小試階段掌握工藝的基本參數，在此基礎上撰寫中試方案，進行中試放大試驗，而中試結束后，會根據工藝放大后的現象和結果，對小試已有的工藝進行完善和補充，形成用于產品生產用的操作規(guī)程，該規(guī)程經連續(xù)三批以上的工藝驗證后，即可以作為大生產的工藝基礎，也就是說，各階段工藝是一脈相承的，這是三者間的聯系區(qū)別主要在于，各階段制備的規(guī)模不一樣，造成所用的儀器設備不同，同時伴隨工藝的放大效應，需要根據具體情況，調整工藝，所以各階段的工藝又不盡相同。
5.有機合成的小試路線研究,中試,放大及工藝優(yōu)化
有機合成，先要在實驗室進行全部合成試驗，一步步打通合成路線，用小量的反應物進行試驗，確定合成的反應控制條件。
確定反應物和生成物的關系量。對中間體和反應物進行檢測定性定量；中試是在小試成功的基礎上，增加合成反應物質的量，由實驗室合成向工業(yè)化合成規(guī)模前進行的試驗，進一步掌握有機合成的反應條件，合成發(fā)生的可能變化和反應控制條件變化，進一步摸清全部合成路線的相關情況和控制數據，合成反應與設施設備及控制儀器儀表的適應情況，各中間體和反應物的流程處理，安全處置等；放大是將完全清楚的全部合成路線，在掌握所有合成控制數據的基礎上，按照工業(yè)化生產的要求，在符合安全要求的中試生產線上，將合成路線的全部反應按工業(yè)化生產的要求，將有機合成的投料量與反應物的生成量達到工業(yè)化生產的規(guī)模和水平；工藝優(yōu)化是將完全放大合格的有機合成路線，從產出物與投入物比例最大化，合成路線可控，安全，副反應 物少，產出物純度高、合成過程控制簡單，合成能耗小等方面進行改進和更新的過程。
6.中試放大階段名詞解釋
中試放大是在實驗室小規(guī)模生產工藝路線打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產的條件下所進行的工藝研究，以驗證放大生產后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產時工藝的一致性。
中試放大的目的是驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業(yè)化生產設備結構、材質、安裝和車間布置等，為正式生產提供數據，以及物質量和消耗等。當化學制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經論證確定后，一般都需要經過一個比小型試驗規(guī)模放大50~100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現的問題。
新藥開發(fā)中也需要一定數量的樣品，以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2~10kg數量。
中試放大是藥品研發(fā)到生產的必由之路，也是降低產業(yè)化實施風險的有效措施。文獻報道的藥物的合成工藝多為實驗室工藝，為科研人員的進行科學研究所采用的工藝。
在藥物的研發(fā)初期申報單位所采用的合成工藝多在文獻工藝的基礎上進行研究，但該工藝在產業(yè)化生產時仍需進行很多改進。中試放大是聯結二者的橋梁，可為產業(yè)化生產積累必要的經驗和試驗數據，具有重要意義。
